Résumé

État des connaissances : Les glioblastomes sont les cancers du cerveau les plus fréquents, environ 2 000 cas par an en France, et leur radiorésistance est un obstacle majeur pour la mise au point d’une thérapie efficace. Par ailleurs l’activation constitutive du signal PI3K/Akt est impliquée dans la radiorésistance et chimiorésistance de nombreux cancers. Dans ce contexte, nous avons montré que l’inhibition du signal PI3K/Akt par les agents pharmacologiques Ly29402 (inhibition de PI3K) ou A6730 (inhibition d’Akt) induit la toxicité de lignées humaines de glioblastomes radiorésistants U87G ou SF763 sans affecter les fi broblastes humains non transformés de type DHF. De plus, il a été montré que les ser/thr protéinephosphatases de la famille des PP2A sont des régulateurs importants de l’homéostasie cellulaire. En particulier l’holoenzyme trimérique de PP2A ABαC, appelé PP2A1, inhibe spécifiquement le signal oncogénique PI3K/Akt. De plus, nous avons récemment montré que l’activation pharmacologique de PP2A par le sphingolipide de synthèse FTY720 inhibe l’activation constitutive du signal de survie PI3K/Akt des cellules U87G.

Méthodes et résultats : Dans cette étude, nous avons conçu et caractérisé DPT-E4orf423-38, un peptide pénétrant de 24 AA, contenant la séquence de la navette Tat fusionnée avec la séquence E4orf423-38 du site de liaison de la protéine adénovirale anti-cancer E4orf4 avec la sous unité Bα de PP2A1. Dans les lignées U87G et SF763 nous avons montré que DPTE4orf4 23-38, inhibe la survie, la croissance ainsi que l’activation constitutive de la voie PI3K/ Akt via la déphosphorylation d’Akt (ser473).

Conclusion : Nos résultats suggèrent que DPT-E4orf423-38, utilisé seul ou en combinaison avec une irradiation, pourrait, après évaluation préclinique, être utilisé comme une molécule potentiellement thérapeutique ciblant les glioblastomes humains radiorésistants.

Auteur
Frank Ling
Auteur
Frank Ling
Catégorie
Cancer
Type de publication
Symposia
Année
2016
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