Colloque 2018 – Le Microbiote Intestinal et son Hôte : Entente ou mésentente ?

Entre la bouche et l’anus, sur une surface considérable de près de 400 m², plusieurs centaines de milliards de bactéries cohabitent, sans compter les virus et les champignons. La caractérisation  du microbiote, de ses fonctions, et de ses anomalies, représente ainsi un important défi et un des principaux enjeux pour l’étude de la physiologie de l’homme et de ses pathologies.

La composition du microbiote est conditionnée par les nutriments et les facteurs de stress présents dans l’écosystème intestinal. Elle évolue au cours de la vie sous l’effet des modifications récentes de notre environnement (rôle de l’alimentation et des antibiotiques).

Un nombre croissant d’études cherchent à établir des liens de cause à effet entre le microbiote et son hôte et identifier les mécanismes impliqués (système immunitaire et métabolisme glucido-lipidique, système nerveux et comportement).

Le microbiote symbiotique de l’intestin joue un rôle important dans l’ontogenèse du système immunitaire après la naissance. Quand  le « dialogue » entre microbiote et système immunitaire est perturbé, le système  immunitaire développe une empreinte pathologique qui durera durant la vie adulte  et augmentera la susceptibilité aux pathologies inflammatoires. Nous explorerons les composantes du microbiote et du système immunitaire qui sont requis après la naissance  pour prévenir cette empreinte pathologique, et plus tard  prévenir le développement de pathologies.

Les altérations du microbiote intestinal par les antibiotiques, un régime, ou des modifications génétiques peuvent contribuer à des maladies  métaboliques et neurologiques incluant l’obésité, le diabète l’autisme, les scléroses multiples, et la maladie d’Alzheimer. Du fait d’une fonction immunologique immature chez l’enfant et d’un vieillissement de la fonction immunologique chez la personne âgée, la  première et la dernière partie de la vie représentent des fenêtres temporelles durant lesquelles la population peut être plus vulnérable aux altérations du microbiote.  Nous verrons comment cette vulnérabilité peut participer à la progression des maladies neurologiques et métaboliques, et comment la manipulation du microbiote peut influencer l’évolution de ces maladies.

Le rôle du microbiote intestinal [MI] dans la susceptibilité individuelle aux maladies hépatiques a fait l’objet d’études récentes.La composition du MI semble influer sur la maladie hépatique alcoolique [MHA] et la stéatohépatite non alcoolique [SHNA].

Une dysbiose leur est associée dans des modèles de rongeurs et dans des cohortes de patients.

Le développement et la progression des maladies métaboliques sont liés aux changements de nombreux facteurs environnementaux qui interagissent avec le background génétique des individus et des facteurs  épigénétiques. Le microbiote intestinal est un   facteur clé à l’interface entre changements environnementaux et  la biologie de son hôte. Certaines maladies sont associées à une réduction de la diversité et une modification de la composition  du microbiote , avec une aggravation de la dysbiose, et progression de la maladie, particulièrement dans le contexte de l’obésité. Cette présentation examinera si une modification du microbiote peut aider à améliorer le statut métabolique des patients et si oui lesquels.

Le microenvironnement d’une tumeur est influencé par les thérapies anticancéreuses, et en particulier par celles qui affectent l’homéostasie intestinale. Nous avons reporté qu’une « dysbiose » c.a.d.  une modification de la composition   du microbiote causée par l’utilisation d’antibiotiques à large spectre, compromet l’efficacité de la chimiothérapie et de l’immunothérapie. Nos récents résultats suggèrent l’importance d’un intestin en bonne santé pour l’efficacité thérapeutique de divers anti-cancéreux parmi lesquels les bloqueurs de ckeckpoints immuns, le cyclophosphamide et composés à base de platinium. La modulation de la composition du microbiome intestinal chez les patients cancéreux présente  un grand intérêt pour restaurer  le set point  immunologique du cancer et en contourner la résistance primaire dans certains cancers.

Le microbiote intestinal humain est considéré essentiel dans le contrôle de fonctions physiologiques clés pour son hôte, en particulier la fonction barrière de l’intestin et la maturation du système immunitaire. Le débat est ouvert entre les sceptiques qui n’y voient qu’une ‘microbio-mania’ transitoire, couteuse (séquençage NGS) et sans grand intérêt, et les adeptes qui y voient une rupture complète de paradigme invitant à revoir le monitoring de la santé, la prévention et la thérapeutique, notamment dans le contexte des maladies chroniques dont l’incidence n’a cessé d’augmenter, incontrôlée, durant les 60 dernières années.

Les patients souffrant de maladies intestinales chroniques (MICI) présentent une altération de la composition de leur microbiote intestinal, avec notamment une diminution de la présence de la bactérie anti-inflammatoire, telle que Faecalibacterium prausnitzii. Nous avons également observé chez ces mêmes patients une altération du microbiote fungal. L’association de plusieurs polymorphismes des gènes de l’immunité innée impliqués dans la détection de MICI représente un autre argument pour l’implication du microbiote intestinal dans la pathogenèse des MICI. Plusieurs facteurs génétiques impliqués dans les MICI pourraient en effet   agir par un effet du microbiote. Nous montrerons que ceci est le cas pour le gène de susceptibilité des MICI, CARD9.Basé sur la démonstration de son rôle dans la pathogenèse des MICI, le microbiote apparait désormais comme une cible thérapeutique ; de nouvelles générations de probiotiques, de même que les transplantations fécales sont activement recherchées.

L’absence de F. prausnitzii commensal est associée à plusieurs maladies dysbiotiques. F. prausnitzii peut être considéré comme un biomarqueur de la santé humaine. F. prausnitzii est un acteur majeur dans les stratégies nouvelles préventives et curatives requises pour prévenir et traiter les désordres et maladies gastro-intestinales. Nous présenterons ici  nos derniers résultats qui confirment  le haut potentiel de F. prausnitzii comme un probiotique de nouvelle génération   pour les  patients souffrant de syndromes et de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). Nous présenterons également le potentiel de nouvelles générations d’autres probiotiques qui sont des lactobacilii, capables de produire des agonistes Ahr qui  récemment ont  été montré protecteurs  de colites  expérimentales dans des modèles murins.

Les analyses en multidimension par une approche de biologie systémique permettent d’isoler, dans un milieu très complexe tel que l’est la relation hôte-microbiome, certaines activités métaboliques et caractéristiques structurelles qui sont des facteurs régulateurs capables d’être ciblés par des stratégies pharmacologiques. Des études concernant les complications cardiovasculaires du diabétique de type 2 peuvent être entreprises de manière similaire afin d’identifier ces facteurs bactériens causaux du risque cardiométabolique.