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De récentes études ont montré que la suppression d’un gène empêcherait l’apparition du cancer du pancréas. De récentes études ont montré que la suppression d’un gène empêcherait l’apparition du cancer du pancréas.

 

L’ataxie-télangiectasie complément groupe D (ou ATDC). Tel est nom du gène qui aurait un rôle déterminant dans l’apparition du cancer du pancréas, selon une étude publiée en juin 2019 dans Genes & Development (1).

Les chercheurs des universités de New York et du Michigan ont constaté que la suppression du gène ATDC dans les cellules pancréatiques bloquerait complètement la formation de tumeurs chez des souris sujettes à développer un adénocarcinome du pancréas (PDA) semblable à la forme humaine de la maladie. « Nous pensions que la suppression du gène ATDC ralentirait simplement la croissance du cancer, et non qu’il empêcherait son apparition », s’étonnent l’équipe de recherche.

 

De la pancréatite au cancer du pancréas

Les chercheurs se sont penchés sur les cellules acineuses pancréatiques qui synthétisent des enzymes digestives. Certaines, secrétées dans le pancréas sous forme de proenzymes

inactives, sont activées dans le duodénum et l’intestin grêle. Cette activation ultérieure permet de protéger les tissus pancréatiques. Toutefois, une pancréatite apparait lorsque les mécanismes de protection sont dépassés ou inhibés (2). Pour réparer les lésions, les cellules acineuses se transforment en cellules souches à forte croissance et aux mêmes caractéristiques que celles du canal pancréatique. Or, les cellules acineuses sont sujettes à devenir cancéreuses lorsque leurs ADN subissent des mutations aléatoires, y compris au niveau de l’oncogène KRAS connu pour provoquer une prolifération non contrôlée des cellules cancéreuses dans 75 à 95 % des cancers du pancréas (3).

 

Métaplasie acino-canalaire et néoplasie intra-épithéliale pancréatique

Plus précisément, les cellules acineuses stressées subissent temporairement une métaplasie acino-canalaire (ADM) au cours du processus de réparation des tissus (4). Un second phénomène, la néoplasie intra-épithéliale pancréatique (PanIN), durant lequel les cellules se multiplient de façon incontrôlée et des lésions précancéreuses apparaissent, peut ensuite avoir lieu. Or l’étude a montré qu’en l’absence de l’ATDC, ce deuxième mécanisme cellulaire ne se produirait pas. En effet, l’équipe de recherche a administré de la céruléine à des souris, un analogue amphibien de la cholécystokinine qui à forte dose entraîne une sécrétion pancréatique maximale et par conséquent une pancréatite aigüe œdémateuse chez les rongeurs (5). Quelques jours après l’endommagement des tissus pancréatiques des souris, l’expression génétique de l’ATDC a augmenté, conformément au délai requis pour que les cellules acineuses se transforment génétiquement en cellules canalaires.

 

L’ATDC : l’activateur de la bêta-caténine

En présence de l’ATDC, la mutation de l’oncogène KRAS et d’autres anomalies génétiques ont été identifiées dans le processus d’apparition d’une forme agressive du cancer pancréatique chez la totalité des souris dotées du gène. Chez celles dépourvues d’ATDC, aucune tumeur n’est apparue, suggérant ainsi qu’elles étaient protégées contre la maladie (1).

D’autres expériences ont confirmé que l’expression de l’ATDC déclenchait la bêta-caténine, une protéine de signalisation cellulaire qui active le gène SOX9 associé au développement de cellules souches canalaires et à la croissance agressive de l’adénocarcinome du pancréas. L’impossibilité des cellules dépourvues du gène ATDC à devenir cancéreuses serait donc due l’incapacité du gène SOX9 de s’exprimer (1).

Ces résultats montrent donc que l’ATDC, la bêta-caténine, le SOX9, et leurs partenaires de signalisation seraient des pistes potentielles dans la conception de nouvelles approches thérapeutiques et préventives du cancer du pancréas.

 

Source

(1) Wang L. et al. ATDC is required for the initiation of KRAS-induced pancreatic tumorigenesis. Genes & Development, June 2019, 33(11-12), 641-655. DOI: 10.1101/gad.323303.118.

(2) Les fondamentaux de la pathologie digestive. Elsevier Masson, octobre 2014. 288 pages. ISBN: 9782294731297. EISBN: 9782294731297.

(3) Burnet B. et al. Oncogène Kras et cancer du pancréas : trente ans plus tard. Med Sci (Paris). Volume 29, Number 11, Novembre 2013, 991 – 997 https://doi.org/10.1051/medsci/20132911015.

(4) Fleming Martinez, A. K., Storz, P. Mimicking and Manipulating Pancreatic Acinar-to-Ductal Metaplasia in 3-dimensional Cell Culture. J. Vis. Exp. (144), e59096, doi:10.3791/59096 (2019).

(5) Frosssard, J.L. et Hadengue, A. Pancréatite aiguë : nouvelles données physiopathologiques. Gastroentérologie Clinique et Biologique, février 2001. Vol 25, N° 2, p. 164. Doi : GCB-02-2001-25-2-0399-8320-101019-ART8.

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